je anémie. Zvláštní význam mají foláty v průběhu těhotenství pro normální růst a vývoj plodu. Jejich nedostatek se pak může projevit rozštěpovými a jinými vývojovými vadami. Nedostatek folátů může být absolutní – tj. jejich nedostatečný příjem v potravě. Nebo může být relativní - tj. jejich nedostatečná přeměna na biologicky aktivní (tělem využitelné) formy folátů. Přirozenými potravinovými zdroji folátů jsou především zelené části rostlin, tzn. především listová zelenina, špenát, brokolice, růžičková kapusta, hrášek, fazole, slunečnicová semena apod. a v menší míře ovoce. Ze živočišných tkání jsou nejbohatším zdrojem játra a ledviny.
Kyselina listová je termolabilní, je rozkládána světlem, podléhá oxidaci. K úbytku ve stravě (až 90 %) docházízejména vařením a též vyluhováním.
Věděli jste, že…
...kyselina listová se pomocí enzymů v těle přeměňuje na důležité látky (foláty), avšak organismus téměř 50 % žen z genetických příčin nedokáže přeměnit dostatek kyseliny listové na tyto látky?
VZNIK AKTIVNÍCH FOLÁTŮ
Kyselina listová je syntetická látka, která neexistuje v přírodě a nemá vlastní biologické účinky. Aby mohla být tělem využitá, musí jím být v několika krocích metabolizována na kvantitativně důležitější a biologicky aktivní formy, foláty. Po vstřebání se ve střevní sliznici metabolizuje na dihydrofolát a poté v játrech na tetrahydrofolát. Dávky větší než 0,2 mg denně nejsou 100% metabolizovány.
OVLIVNĚNÍ METABOLISMU FOLÁTŮ (GENETICKÝ POLYMORFISMUS)
Enzym MTHFR je u lidí kódován MTHFR genem. Gen pro MTHFR je umístěn na chromozomu 1 a dosud je známo již více než 25 polymorfismů tohoto genu, tj. sekvenčních variant DNA. Nejvýznamnější je především mutace MTHFR C677T. Mutace genu, ať už v hetero- či homozygotní konstituci (tj. 677 CT, 677 TT), vede k narušení termostability enzymu MTHFR, jejíž důsledkem je jeho nižší aktivita. Pokud mají jedinci jen MTHFR-heterozygotní konstituci (677 CT), mají jen lehce sníženou aktivitu enzymu MTHFR, což při normálním příjmu folátů nemusí mít žádné klinické důsledky. Pokud mají kompletní homozygotní konstituci mutace (677 TT), vzniká již závažnější porucha enzymu, jejímž důsledkem může být vyšší hladina homocysteinu.
Tabulka 1: Výskyt a důsledek polymorfismu MTHFR C677T | Výskyt v různých zemích | Efekt | Důsledek |
| MTHFR (C677T) Homozygotní (TT) | přibližně 10 - 12 % v Německu přibližně 12 - 13 % ve Velké Británii přibližně 18 % v Itálii přibližně 14 % v Kanadě | snížená aktivita enzymu přibližně o 70 % | významně zvýšené riziko NTD (defekty neurální trubice) |
| MTHFR (C677T) Heterozygotní (CT) | přibližně 40 % v Německu přibližně 41 - 44 % ve Velké Británii přibližně 51 % v Itálii přibližně 44 % v Kanadě | snížená aktivita enzymu přibližně o 30 % | zvýšené riziko NTD (defekty neurální trubice) |
| Nemutovaný = wild-type (CC) | přibližně 50 % v Německu přibližně 45 - 47 % ve Velké Británii přibližně 31 % v Itálii přibližně 42 % v Kanadě | aktivita enzymu není ovlivněna | přirozený vývoj |
Požadavky na foláty během těhotenství
Těhotenství je zvláště rizikové období života ženy, kdy se požadavky na foláty zvyšují v důsledku vývoje a růstu plodu, rozšíření dělohy, vývoje placenty, jakož i zvýšení objemu červených krvinek. Evropské profesní asociace doporučují zvýšit příjem kyseliny listové ve stravě těhotných žen na dávku 600 mikrogramů za den. Toho je téměř nemožné dosáhnout pouze selektivní stravou.
Věděli jste, že…
...plod si „neumí“ syntetizovat kyselinu listovou - je závislý na podávání folátů matkou ...průměrný příjem folátů stravou je 0,25 mg/den ...doporučené množství folátů pro netěhotnou ženu je 0,4 mg/den ...doporučené množství folátů pro těhotné ženy je 0,6 mg/den
PLÁNOVÁNÍ TĚHOTENSTVÍ A PRVNÍ TRIMESTR
Pro pokrytí zvýšených nároků a dosažení optimální úrovně folátů v krvi by ženy měly zvýšit příjem kyseliny listové již při plánování těhotenství. Bylo prokázáno, že doplnění kyseliny listové v perikoncepčním období může výrazně snížit riziko defektů neurální trubice a dalších vrozených vad. Je třeba však poznamenat, že nikoliv kyselina listová je odpovědná za snížení rizika poruchy neurální trubice, ale spíše dostatečná koncentrace folátů. Dostatečná hladina folátů v období prvního trimestru, zejména během kritické fáze uzavírání neurální trubice (od 22. do 28. dne po početí), může významně snížit riziko malformací neurální trubice embrya.
DALŠÍ PRŮBĚH TĚHOTENSTVÍ
Suplementace foláty není doporučovaná pouze při plánování těhotenství a na jeho začátku, ale je také důležitá
pro další průběh těhotenství.
Jak se stále více ukazuje, podkladem řady patologií v těhotenství je narušení normální funkce buněk cévní stěny
– dysfunkce endotelu. Endotelová dysfunkce může být navozena různými mechanismy, mezi nejvíce diskutované patří
především oxidativní stres, infekce, hyperglykémie, rovněž vyšší hladina homocysteinu a jak ukazují nejnovější údaje také
relativní nedostatek folátů.
NÍZKÁ PORODNÍ VÁHA A PŘEDČASNÝ POROD
Asi 10 % ze všech novorozenců se rodí předčasně. Předčasný porod (nezralost novorozence) je jedním
z největších rizikových faktorů pro dítě v prvním roce života. Bukowski (2009) v kohortové studii zahrnující 34 480
těhotných žen ukázal, že pokud žena užívá foláty v rámci prekoncepční suplementace více jak jeden rok a pokračuje
v jejich užívání dále v těhotenství, riziko předčasného porodu před 28. týdnem je proti „neuživatelkám“ o 70 % nižší
a před 32. týdnem o 50 % nižší. Podobné výsledky byly získány ve studii prováděné na 6 353 těhotných ženách
v Nizozemí, Timmermans et al. (2009).
Riziko nízké porodní hmotnosti (<2500 g) bylo sníženo o 57 % v případě, kdy suplementace kyselinou listovou
začala již prekoncepčně (před otěhotněním). Pozdější začátek suplementace korespondoval se snížením rizika o 39 %.
ODLOUČENÍ PLACENTY
Van der Molen et al. (2000) zkoumali souvislosti mezi homozygotní C677T mutací genu MTHFR (TT-genotyp)
a výskytem abrupce placenty nebo placentárním infarktem. Objevili, že především u TT genotypu je zastoupen výskyt
těhotenských komplikací ve větší míře (12 %) než u kontrolní skupiny (5 %), která nebyla ovlivněna uvedenými
komplikacemi.
POTRATY
Vzhledem k tomu, že se chromozomální abnormality vyskytují u 25 - 60 % potratů, lze i zde předpokládat souvislost
s hladinou folátů.
Polymorfizmus MTHFR má pravděpodobně zvláštní význam jako nezávislý rizikový faktor u opakovaných potratů.
Zde je možné kompenzovat sníženou aktivitu enzymu MTHFR užíváním biologicky aktivní formy folátu (5-MTHF).
Jakousi ochrannou funkci CC genotypu (kdy aktivita enzymu není omezená) prezentuje studie provedená v Itálii,
D'Uva et al. (2007). Ženy s anamnézou opakovaných potratů byly velmi často (17 z 20 žen) homozygotní, tj. s výrazně
sníženou aktivitou enzymu MTHFR, naopak ženy, které nejsou dotčeny enzymovým polymorfismem (wild-type (CC)),
nikdy nebyly přítomny ve skupině s opakovanými potraty, ale v kontrolní skupině (viz tabulka níže).
Tabulka 2: Výskyt polymorfismu MTHFR C677T ve skupině žen s opakovanými potraty vs. kontrolní skupiny (studie D´Uva, 20117) | Počet žen s opakovanými potraty (n=20) | Kontrolní skupina žen (n=20) |
| MTHFR (C677T) Homozygotní (TT) | 17 | 3 |
| MTHFR (C677T) Heterozygotní (CT) | 3 | 9 |
| Nemutovaný = wild-type (CC) | - | 8 |
Co je Metafolin®?
Metafolin® je stabilní vápenatá sloučenina biologicky aktivní formy kyseliny listové 5-methyltetrahydrofolátu
(5-MTHF, L-methylfolátu).
Metafolin® je tedy aktivní folát, který, na rozdíl od kyseliny listové, pro svoje využití v těle nevyžaduje
metabolickou přeměnu. Jeho účinek není závislý na enzymu MTHFR a je tedy přímo k dispozici pro použití v těle.
Metafolin® poskytuje optimální efekt pro jednu ze dvou žen, která je ovlivněna polymorfismem enzymu 5-MTHFR,
nemůže tedy plně metabolizovat kyselinu listovou na aktivní foláty (omezená aktivita MTHFR enzymu vede
k limitované přeměně kyseliny listové na biologicky aktivní formy – foláty).
Výhody Metafolinu® na první pohled
• Kvantitativně nejvýznamnější biologicky aktivní forma kyseliny listové.
• Jeho účinek není závislý na aktivitě MTHFR enzymu. Na rozdíl od kyseliny listové nevyžaduje metabolickou
přeměnu v několika krocích, ale je v těle přímo k dispozici k dalšímu využití.
• Využitelný pro každou ženu – poskytuje optimální účinek i u žen, které nedokáží plně metabolizovat kyselinu
listovou.
• Má vyšší biologickou dostupnost ve srovnání s kyselinou listovou.
• Dosahuje výrazně vyšší hladiny v červených krvinkách než kyselina listová.
• Užívání Metafolinu® nemaskuje případný nedostatek vitaminu B12.
• Použitím Metafolinu® tělo neprodukuje nemetabolizovanou kyselinu listovou, která může být považována
za zatěžující pro tělo.
Metafolin® je patentovaná forma kyseliny listové, která těží z 10-ti letého výzkumu.
• 1998 - vyroben stabilní vápenatý derivát 5-MTHF
• 1999 - patentován společností Merck KGaA Dramstadt, Německo
• 2001 - získal první souhlas regulačních orgánů FDA (Food and Drug Administration) v USA, jako nová složka
potravy
• 2004 - prohlášen Evropským úřadem pro bezpečnost a nezávadnost potravin (EFSA) jako „bezpečný“
(v dávce 1 mg pro dospělého denně)
• 2005 JECFA prohlásil Metafolin® za bezpečný
Společný výbor odborníků FAO/WHO pro potravinářské přídatné látky (JECFA) neshledal žádné bezpečnostní
riziko pro navrhované použití L-methylfolátu jako alternativy kyseliny listové v potravinových doplňcích,
v potravinách pro zvláštní lékařské účely či jiných součástech stravy.
Výhody Metafolinu® během prekoncepční péče a v prvním trimestru
Každý rok se přibližně 300.000 novorozenců po celém světě rodí s defektem neurální trubice (NTD). Spina bifida
(rozštěp páteře) a anencefalie (vrozená vývojová vada, při níž se nevyvine mozek ani lebeční kosti) tvoří 95 % defektů
neurální trubice a jsou tedy nejčastějšími vadami tohoto typu. Vzhledem k tomu, že mutace 5-MTHFR může být příčinou
malformací a NTD a Metafolin® má přímý biologický účinek v těle, jeví se jeho použití jako vhodnější alternativa kyseliny
listové u žen s poruchou MTHFR. Kromě toho podáním Metafolinu® dosáhneme rychleji optimální hladiny folátu
v červených krvinkách (více než 906 nmol/l) než podáním kyseliny listové. Přiměřené zásobování kyseliny listové snižuje
riziko vzniku defektů neurální trubice (NTD)1.
Výhody Metafolinu® ve druhém a třetím trimestru
Metafolin® je více efektivní pro dosažení vyšší koncentrace folátů v plazmě ve srovnání s kyselinou listovou.
Odpovídající koncentrace folátů v krvi snižuje riziko předčasného porodu (jeden z největších rizikových faktorů
pro dětská úmrtí v prvním roce života) a nízké porodní hmotnosti. Děti rodící se s hmotností menší než 2,5 kg jsou
vystaveny většímu riziku cukrovky a kardiovaskulárních onemocnění v dospělosti.
Studie z roku 2009 zahrnující 34 480 těhotných žen ukázala, že 70% snížení rizika spontánního předčasného
porodu mezi 20. a 28. týdnu je u žen, které dlouhodobě užívaly kyselinou listovou (více než 1 rok)2. U žen, které užívaly
kratší dobu (méně než jeden), došlo ke snížení rizika o 50 %2.
Nízká hladina kyseliny listové může zvýšit riziko potratů, což ukázala studie z roku 2007 u pacientek s opakovanými
potraty. Skupina žen, u kterých se opakované potraty objevily, měla velmi často sníženou činnost MTHFR enzymu, jejímž
důsledkem mohla být nedostatečná hladina folátů v krvi3. Na druhé straně u žen bez enzymové poruchy (polymorfismu)
nebyly zaznamenány žádné opakované potraty3. Tuto sníženou aktivitu enzymu je možné kompenzovat pomocí biologicky
aktivního folátu Metafolinu®.
Výhody Metafolinu® během kojení
Novorozenci potřebují dostatečné množství kyseliny listové pro buněčné dělení a růst. Užívání Metafolinu® může
pomáhat při klesající hladině folátů v mateřském mléce4.
Literatura:
1. Daly L.E. et al. JAMA 1995; 274: 1698-1702
2. Bukowski R et al.: Preconceptional folate supplementation and the risk of spontaneous preterm birth: a cohort study. PLOS Medicine 2009; 6: 5
3. D´Uva M et al.: Hyperhomocysteinemia in women with unexplained sterility or recurrent early pregnancy loss from Southern Italy: a preliminary report.
Thromb J 2007; 11: 1-6
4. Houghton LA et al.: [6S]-5-Methyltetrahydrofolate is at least as effective as folic acid in preventing a decline in blood folate concentrations during
lactation. Am J Clin Nutr 2006; 83: 842-850
Botto L, Yang Q: 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: a HuGE review. Am J Epidemiol 2005; 151: 862-877
Cyril C et al.: MTHFR gene variants C677T, A1298C and association with down syndrome: a case-control study from South India. Indian J Hum Genet
2009; 15: 60-64
EFSA (European Food Safety Authority): Opinion of the scientifi c panel on food additives, flavourings, processing aids and materials in contact with food
on a request from the Commission related to Calcium L-Methylfolate. Question number
EFSA-Q-2004-007. The EFSA Journal 2004; 135: 1-20
Lamers Y et al.: Red blood cell folate concentrations increase more after supplementation with [6S]-5-methyltetrahydrofolate than with folic acid in
women of childbearing age. Am J Clin Nutr 2006; 84: 156-161
Prinz-Langenohl R et al.: [6S]-5-methyltetrahydrofolate increases plasma folate more effectively than folic acid in women with homozygous or wild-
-type 677C-->T polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase. Br J Pharmacol 2009; 158: 2014-2021
Timmermans S et al.: Periconception folic acid supplementation, fetal growth and the risks of low birth weight and preterm birth: the Generation R study.
Br J Nutr 2009; 102: 777-785 van der Molen EF et al.: A common mutation in the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene as a new risk factor
for placental vasculopathy. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 1258-1263
